A diferenciação sexual nos parasitas da malária humana é regulada pela competição entre o metabolismo dos fosfolípidos e a metilação das histonas

Jun 29, 2023

Nature Microbiology (2023) Cite este artigo

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Para o Plasmodium falciparum, o parasita da malária mais difundido e virulento que infecta humanos, a persistência depende da replicação assexuada contínua nos glóbulos vermelhos, enquanto a transmissão para o mosquito vetor requer que os parasitas assexuados no estágio sanguíneo se diferenciem em gametócitos não replicantes. Essa decisão é controlada pela desrepressão estocástica de um locus silenciado pela heterocromatina que codifica AP2-G, o fator mestre de transcrição da diferenciação sexual. A frequência de desrepressão de ap2-g mostrou ser responsiva a precursores fosfolipídicos extracelulares, mas o mecanismo que liga esses metabólitos à regulação epigenética de ap2-g era desconhecido. Por meio de uma combinação de genética molecular, metabolômica e perfil da cromatina, mostramos que essa resposta é mediada pela competição metabólica pelo doador de metil S-adenosilmetionina entre histonas metiltransferases e fosfoetanolamina metiltransferase, uma enzima crítica na via do parasita para a síntese de fosfatidilcolina de novo. Quando os precursores da fosfatidilcolina são escassos, o aumento do consumo de SAM para a síntese de fosfatidilcolina de novo prejudica a manutenção da metilação da histona responsável pelo silenciamento do ap2-g, aumentando a frequência de desrepressão e diferenciação sexual. Isso fornece um link mecanístico chave que explica como a disponibilidade de LysoPC e colina pode alterar o status da cromatina do locus ap2-g que controla a diferenciação sexual.

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O pipeline de análise CUT & RUN está disponível em https://github.com/KafsackLab/MetChoH3K9me3.

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