A ativação de neutrófilos pode desencadear a carga de tau, contribuindo para a progressão cognitiva de distúrbios crônicos do sono em idosos sem demência

Jun 24, 2023

BMC Medicine volume 21, Número do artigo: 205 (2023) Citar este artigo

Detalhes das métricas

Investigar a complexa conexão entre distúrbio crônico do sono (DSC) e progressão cognitiva.

O banco de dados da Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer (ADNI) foi usado para dividir 784 idosos sem demência em dois grupos: um grupo de sono normal (528 participantes) e um grupo de DCS (256 participantes) por meio do subitem sono do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI). A transcriptômica sanguínea, os neutrófilos sanguíneos, os biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) da doença de Alzheimer (DA) e os fatores inflamatórios relacionados aos neutrófilos foram medidos. Também investigamos a análise de enriquecimento de conjuntos de genes (GSEA), modelo de riscos proporcionais de Cox para fatores de risco e efeitos de mediação e interação entre indicadores. A progressão cognitiva é definida como a progressão de cognitivamente normal para comprometimento cognitivo leve (MCI)/demência ou de MCI para demência.

O CSD pode afetar significativamente a função cognitiva. As vias dos neutrófilos ativadas para a progressão cognitiva na DCG foram identificadas pela transcriptômica GSEA, que se refletiu no aumento do nível de neutrófilos no sangue e sua correlação com a progressão cognitiva na DCG. A alta carga de tau mediou a influência dos neutrófilos na função cognitiva e exacerbou o risco relacionado à CSD de atrofia do hipocampo esquerdo. Elevados fatores inflamatórios relacionados aos neutrófilos foram observados na progressão cognitiva da DAC e foram associados à carga de tau cerebral.

A via ativa dos neutrófilos desencadeando a patologia tau pode sublinhar o mecanismo de progressão cognitiva na DCG.

Relatórios de revisão por pares

Mais de 47 milhões de pessoas em todo o mundo são afetadas pela demência, e estima-se que o número dobre a cada 20 anos com o aumento da expectativa de vida [1, 2]. A doença de Alzheimer (DA) é responsável por 60 a 70% de todos os casos de demência [3], e o acúmulo de formas tóxicas de β-amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares de tau no cérebro é considerado o principal mecanismo patológico. Segundo estudos epidemiológicos, as dificuldades de sono são significativamente mais comuns entre os idosos, com prevalência de 36 a 69% [4]. Quando não tratadas, as dificuldades de sono estão associadas a consequências adversas graves, variando de problemas de saúde mental a doenças cardiovasculares [5]. De acordo com o subitem do sono do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), o distúrbio crônico do sono (DSC) consiste em 8 aspectos, incluindo dificuldade em adormecer, sono superficial, despertar precoce, sono interrompido, comportamento noturno anormal, sonolência diurna excessiva, levantar-se à noite, e outros comportamentos noturnos anormais. Existe uma relação bidirecional entre o sono e distúrbios neurodegenerativos, como a DA, causada por patologias Aβ e tau [6]. Verificou-se que períodos prolongados de vigília ou privação de sono regulam a liberação extracelular de Aβ [7, 8] e tau [9, 10]. Além da patologia Aβ, outro mecanismo biologicamente potencial que liga o risco de DAC e demência é a ativação da resposta inflamatória, que se acredita ser um evento precoce associado ao início e ao curso clínico da DA [11]. O mecanismo pelo qual a inflamação associada à patologia da DA regula a relevância da DCG para a função cognitiva permanece obscuro. Uma melhor compreensão do mecanismo do efeito do CSD na progressão cognitiva pode ajudar a identificar alvos potenciais para a prevenção da demência.

Estudos anteriores mostraram que o distúrbio do sono pode influenciar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e o sistema nervoso simpático (SNS), que juntos alteram o perfil da expressão de genes pró-inflamatórios [12] e induzem aumentos na interleucina 6 (IL- 6), proteína C reativa (PCR) [13], fator de necrose tumoral α (TNF-α), interleucina 1β (IL-1β) [14] e molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) [15] . Evidências crescentes demonstraram que os distúrbios do sono estão ligados à inflamação sistêmica e que os neutrófilos, como um marcador da inflamação inespecífica em andamento e a célula imune inata de primeira linha, podem induzir a liberação descontrolada de substâncias tóxicas, incluindo citocinas inflamatórias e materiais prejudiciais aos tecidos. 16]. A proporção de neutrófilos para linfócitos tem sido repetidamente demonstrada como associada à apneia obstrutiva do sono [16,17,18]. A ativação de neutrófilos induz a liberação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), levando à desestabilização vascular [19], quebra da barreira hematoencefálica (BHE) [20] e vulnerabilidade do cérebro a danos [21]. Enquanto isso, as citocinas inflamatórias também promovem permeabilidade vascular, adesão de neutrófilos e migração [22]. Esses achados sugeriram a importância dos neutrófilos na DCG, e focaríamos nos efeitos dos neutrófilos na associação da DCG e função cognitiva. No presente estudo, a análise longitudinal mostrou a associação de DCG com progressão cognitiva, e a análise de enriquecimento transcriptômico revelou as vias de neutrófilos ativadas em indivíduos cognitivamente progressivos com DCG, o que foi repetido por análises de neutrófilos sanguíneos. A correlação entre a via dos neutrófilos e a carga de tau no cérebro pode revelar o mecanismo pelo qual a ativação dos neutrófilos desencadeia a patologia da tau para prejudicar a função cognitiva no CSD.